A instituição surgiu em Lisboa, no ano de 1498, por iniciativa de Frei Miguel de Contreiras, confessor da rainha Leonor, esposa do rei Dom João II. Daí surgiu a Irmandade da Misericórdia, que passaria a cuidar de pessoas doentes e necessitadas.

Com a expansão do domínio português, a irmandade foi sendo implantada nas novas terras conquistadas. Foi trazida para o Brasil em 1540, com a Santa Casa da Misericórdia de Santos. Depois vieram a de Vitória-ES (1545) a de Porto Seguro-BA e a de Olinda-PE (1560), a do Rio de Janeiro-RJ (1582).

A Irmandade da Misericórdia gozava de grande prestígio durante o império, seus membros participavam de vários privilégios, tinham poder político e opinavam em vários assuntos ligados a cidade. Eram identificados pelo uso de uma capa preta e sua bandeira era olhada com grande respeito pela sociedade.

Enquanto as Santas Casas se espalhavam pelo Brasil, a do Ceará só se instalou 300 anos depois da Santa Casa de Santos. Preocupado com as consequências da seca de 1845, que deixara grande número de pessoas doentes e sem tratamento. Em 1846, o Presidente da Província Inácio Correia de Vasconcelos, tomou a iniciativa de construir o que ele chamou de Hospital de Caridade.

A construção foi iniciada em 1847, em um terreno doado por D. Maria Guilhermina Gouveia, localizado em frente ao Paiol do Forte, onde hoje é a Praça dos Mártires (Passeio Público), mas em julho do mesmo ano o presidente foi exonerado e as obras foram paralisadas, pois seu sucessor, Casimiro José Morais Sarmento, preferiu investir na construção de um cemitério no Morro do Croatá, que recebeu o nome de São Casimiro, em homenagem ao fundador. (O cemitério de São Casimiro ficava na atual praça Castro Carreira, mais conhecida por Praça da Estação).

Somente em 1854 as obras foram retomadas. Na época todo o estado do Ceará havia sido atingido por uma epidemia de cólera, que devastou a população. O então presidente Padre Vicente Pires da Mota, com o apoio de pessoas de posses, resolveu retomar as obras do Hospital de Caridade. Entregou a direção da construção ao Boticário Ferreira, que era intendente da cidade e realizara um excelente trabalho na urbanização de Fortaleza.

A construção foi concluída em 1857. Um prédio térreo com capacidade para 80 leitos, e se chamava Hospital de Caridade. Em 12 de fevereiro de 1861 teve a inauguração formal, agora com o nome de Santa Casa.